STAR TREK: PICARD présente Patrick Stewart reprenant son rôle emblématique de Jean-Luc Picard, qu'il a joué pendant sept séries sur "Star Trek: The Next Generation", et suit ce personnage emblématique dans le prochain chapitre de sa vie. LeVar Burton, Michael Dorn, Jonathan Frakes, Gates McFadden, Marina Sirtis, Brent Spiner, Jeri Ryan et Michelle Hurd jouent aux côtés de Patrick Stewart dans la troisième et dernière série de la série à succès.

La lauréate du Tony Award Amanda Plummer («The Fisher King», «Pulp Fiction») a également rejoint le casting dans un rôle récurrent en tant que Vadic, le mystérieux capitaine extraterrestre du Shrike, un navire de guerre qui a jeté son dévolu sur Jean-Luc Picard et ses anciens coéquipiers de ses jours sur l'Enterprise. Mica Burton ("Critical Role", "Vampire: The Masquerade: L.A. by Night") et Ashlei Sharpe Chestnut ("Cruel Summer") se joignent à des rôles récurrents. L'enseigne Sidney La Forge est interprétée par Sharpe Chestnut et est la fille aînée de Geordi La Forge et barreur de l'U.S.S. Titan. L'enseigne Alandra La Forge est jouée par Mica Burton, la plus jeune fille de Geordi La Forge qui travaille aux côtés de son père. Daniel Davis reprendra également le rôle de professeur Moriarty de "Star Trek: The Next Generation".